แนวทางที่กำหนดเป้าหมายและนำทางด้วยแสง

ศักยภาพทางการรักษาของ PCP อาศัยการกระตุ้นแกรนูลแอลฟาของเกล็ดเลือด เมื่อถูกกระตุ้น แกรนูลเหล่านี้จะเกิด exocytosis และปลดปล่อยโปรตีนออกฤทธิ์ทางชีวภาพจำนวนมาก รวมถึง Platelet-Derived Growth Factor (PDGF), Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) และ Transforming Growth Factor-Beta (TGF-beta) ปัจจัยการเจริญเติบโตเหล่านี้จะจับกับตัวรับ tyrosine kinase จำเพาะบนเยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมาย กระตุ้นลำดับการส่งสัญญาณภายในเซลล์ที่ขับเคลื่อนการเคลื่อนที่ของเซลล์ การแบ่งตัวของเซลล์ และการสร้างหลอดเลือด ส่งผลให้การซ่อมแซมเนื้อเยื่อเฉพาะที่และการฟื้นฟูเนื้อเยื่ออ่อนเกิดขึ้นเร็วขึ้น

นอกเหนือจากเวชศาสตร์ฟื้นฟู วรรณกรรมวิทยาศาสตร์แบบ peer-reviewed ยังเชื่อมโยงสรีรวิทยาของเกล็ดเลือดเข้ากับความผิดปกติด้านพัฒนาการระบบประสาทโดยตรง โดยเฉพาะ Autism Spectrum Disorder (ASD) เกล็ดเลือดทำหน้าที่เป็นทั้งตัวบ่งชี้ชีวภาพส่วนปลายและแบบจำลองระดับเซลล์ที่สะท้อนเซลล์ประสาทในระบบประสาทส่วนกลางได้อย่างแม่นยำ เซลล์ทั้งสองชนิดมีรูปแบบการแสดงออกของยีนที่ทับซ้อนกัน และมีแกรนูลหนาแน่นชนิดใกล้เคียงกันซึ่งบรรจุโมเลกุลส่งสัญญาณที่บางส่วนเหมือนกัน เช่น serotonin (5-hydroxytryptamine หรือ 5-HT) และ adenosine triphosphate (ATP)

การศึกษาทางคลินิกแสดงอย่างสม่ำเสมอว่า บุคคลกลุ่มสำคัญกลุ่มหนึ่งที่มี ASD มีภาวะ hyperserotonemia หรือระดับ serotonin สูงในเลือดทั้งก้อนและใน platelet-rich plasma ซึ่งมักเกี่ยวข้องกับความหนาแน่นที่เพิ่มขึ้นของ serotonin transporter (SERT) และการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของ dense granule ด้วยการปรับตัวบ่งชี้การอักเสบระดับระบบและใช้คุณสมบัติเลียนแบบระบบประสาทของเกล็ดเลือดเข้มข้นจากตนเอง การรักษาด้วย PCP จึงกำลังถูกสำรวจอย่างจริงจังในงานวิจัยเชิงวิชาการเพื่อสนับสนุนการส่งสัญญาณระดับเซลล์และการคงเสถียรภาพด้านเมแทบอลิซึมในภาวะพัฒนาการระบบประสาท

ในเนื้อเยื่อปกติ เซลล์จะประมวลผลกลูโคสผ่าน mitochondrial oxidative phosphorylation เป็นหลัก ซึ่งเป็นกระบวนการที่มีประสิทธิภาพสูงและต้องใช้ออกซิเจน อย่างไรก็ตาม เซลล์มะเร็งเกิดการเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมอย่างลึกซึ้งที่เรียกว่า Warburg Effect แม้อยู่ในภาวะที่มีออกซิเจนเพียงพอ เซลล์มะเร็งยังเพิ่มการแสดงออกของ glucose transporter (เช่น GLUT1) และเอนไซม์สำคัญใน glycolysis (เช่น Hexokinase 2) อย่างมาก เพื่อเปลี่ยนกลูโคสเป็น lactate ในอัตราที่สูงมาก กระบวนการที่ไม่มีประสิทธิภาพนี้ใช้กลูโคสมากกว่าเซลล์ปกติได้ถึง 20 เท่า และส่งมอบทั้งพลังงานและ building block ระดับเซลล์ที่จำเป็นต่อการเพิ่มจำนวนและการขยายตัวอย่างรวดเร็ว

Cancer Glycolysis Blockade ใช้ glucose analog และ metabolic blocker ที่เฉพาะเจาะจงและไม่เป็นพิษ เช่น 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG) สารยับยั้งเหล่านี้ออกฤทธิ์ผ่านการยับยั้งแบบแข่งขัน

1. GLUT Transporter Blockade: สารยับยั้งจะถูกนำเข้าสู่เซลล์มะเร็งผ่าน glucose transporter ที่ทำงานมากผิดปกติ และขัดขวางไม่ให้กลูโคสจริงเข้าสู่เซลล์
2. Hexokinase Inhibition: ภายในเซลล์ analog จะถูก phosphorylate โดย hexokinase แต่ไม่สามารถถูกประมวลผลต่อได้ ผลิตภัณฑ์ phosphorylated ที่ถูกกักค้างไว้นี้จะยับยั้ง hexokinase และทำให้เส้นทาง glycolysis หยุดชะงัก
3. ATP Starvation and Apoptosis: เมื่อถูกตัดกลูโคสออก เซลล์มะเร็งอาจเผชิญกับการพร่อง ATP, oxidative stress และ mitochondrial dysfunction ซึ่งอาจกระตุ้นเส้นทาง apoptosis และนำไปสู่การตายของเซลล์ เซลล์ปกติจำนวนมากสามารถทนต่อภาวะกลูโคสลดลงได้ดีกว่า โดยอาศัยเชื้อเพลิงทางเลือก เช่น กรดไขมันและคีโตนบอดี ซึ่งเป็นพื้นฐานที่ถูกเสนอเพื่ออธิบายความจำเพาะดังกล่าว

ยาเคมีบำบัดแบบดั้งเดิมเป็นโมเลกุลขนาดเล็กมาก เมื่อฉีดเข้าสู่กระแสเลือด ยาจะกระจายอย่างรวดเร็วและไม่จำเพาะทั่วร่างกาย แทรกซึมเข้าสู่เนื้อเยื่อและอวัยวะปกติ ทำให้เกิดผลข้างเคียงรุนแรง เช่น ไตเสียหาย เส้นประสาทเสียหาย และคลื่นไส้รุนแรง SMA CDDP แก้ปัญหานี้ผ่านกระบวนการที่เรียกว่า Enhanced Permeability and Retention (EPR) effect

• Tumor Vascular Permeability: เพื่อรองรับการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว เนื้องอกจะสร้างหลอดเลือดใหม่อย่างรวดเร็ว หลอดเลือดเหล่านี้ถูกสร้างขึ้นอย่างบกพร่องและมีความผิดปกติสูง โดยมีช่องว่างขนาดใหญ่ (fenestrations) ในชั้น endothelial lining
• Macromolecular Accumulation: SMA CDDP เป็น macromolecule ขนาดใหญ่มาก ด้วยขนาดที่ใหญ่ มันจึงแทบไม่สามารถผ่านหลอดเลือดที่แน่นของเนื้อเยื่อปกติได้ ซึ่งช่วยจำกัดการสัมผัสของอวัยวะปกติ แต่เมื่อไปถึงเนื้องอก มันจะลอดผ่านช่องว่างขนาดใหญ่ของหลอดเลือดมะเร็งที่บกพร่องได้ง่าย และสะสมโดยตรงในเนื้อเยื่อมะเร็ง
• Defective Lymphatic Drainage: เนื้องอกยังขาดระบบระบายน้ำเหลืองที่ทำงานได้ดี เมื่อ SMA CDDP เข้าไปในก้อนเนื้องอกจึงไม่ถูกกำจัดออกได้ง่าย ทำให้ยาถูกกักอยู่ในเนื้อเยื่อมะเร็งเป็นเวลานาน เมื่อเวลาผ่านไป พันธะเคมีระหว่าง SMA copolymer และ cisplatin จะค่อย ๆ แตกตัว ปลดปล่อย cisplatin ที่ออกฤทธิ์โดยตรง داخلก้อนมะเร็ง กลไกนี้ตั้งใจให้เกิดการนำส่งเคมีบำบัดอย่างต่อเนื่องและเข้มข้นเฉพาะในก้อนมะเร็ง ขณะที่ยังคงการสัมผัสทั่วร่างกายในระดับค่อนข้างต่ำ

ความจำเพาะที่ถูกเสนอของ IR-783 Photoimmunotherapy อาศัยกลไกสองส่วนร่วมกัน

• Selective Tumor Accumulation: IR-783 เป็นสีย้อม heptamethine cyanine ที่มีโครงสร้างทางเคมีเฉพาะ มันถูกลำเลียงเข้าสู่เซลล์มะเร็งอย่างกระตือรือร้นผ่านตัวขนส่งบนผิวเซลล์ที่แสดงออกมากผิดปกติ เช่น Organic Anion Transporting Polypeptides (OATPs) ซึ่งมีการทำงานสูงในเซลล์มะเร็งแต่แทบไม่พบในเนื้อเยื่อปกติ เมื่อเข้าไปแล้ว สีย้อมจะกำหนดเป้าหมายและสะสมโดยตรงภายในไมโทคอนเดรียและไลโซโซมของเซลล์มะเร็ง
• Photothermal and Photodynamic Activation: เมื่อก้อนมะเร็งถูกฉายด้วยแสงเลเซอร์ใกล้อินฟราเรด (โดยทั่วไปที่ความยาวคลื่น 808 nm ซึ่งสามารถทะลุเนื้อเยื่อลึกได้โดยไม่ทำอันตรายต่อผิวหนัง)

1. Mitochondrial Collapse: สีย้อมจะดูดซับพลังงานเลเซอร์และเปลี่ยนให้เป็นพลังงานความร้อนเฉพาะที่อย่างเข้มข้น (photothermal effect) ทำให้อุณหภูมิภายในไมโทคอนเดรียของเซลล์มะเร็งเพิ่มสูงขึ้น จนเกิดการแตกตัวและหยุดการสร้างพลังงานทั้งหมด
2. Reactive Oxygen Generation: การกระตุ้นยังทำให้เกิด singlet oxygen และ free radical ที่มีปฏิกิริยาสูง (photodynamic effect) ซึ่งทำลายเยื่อหุ้มเซลล์จากภายในอย่างรวดเร็วและนำไปสู่การตายของเซลล์
3. Immunogenic Cell Death: เมื่อเซลล์มะเร็งแตกตัว จะมีการปล่อย antigen ของเนื้องอกในสภาพสมบูรณ์และสัญญาณการอักเสบออกสู่เนื้อเยื่อรอบข้างทันที สิ่งนี้ดึงดูดและกระตุ้นเซลล์เดนไดรต์และ natural killer (NK) cell เฉพาะที่ ก่อให้เกิดการโจมตีทางภูมิคุ้มกันทั่วร่างกายอย่างรุนแรงต่อเซลล์มะเร็งที่ยังหลงเหลือ

ต่างจากการรักษาที่อาศัยแสง (เช่น Photodynamic Therapy) ซึ่งทะลุเนื้อเยื่อได้จำกัดมาก อัลตราซาวนด์ความเข้มต่ำสามารถเข้าถึงอวัยวะลึกและโครงสร้างกระดูกได้อย่างปลอดภัย การรักษานี้ทำงานผ่านกลไกชีวฟิสิกส์ 3 ขั้นตอน

1. Selective Sensitization: ผู้ป่วยจะได้รับสาร sonosensitizer ที่ไม่เป็นพิษ (เช่น 5-ALA) ซึ่งถูกดูดซึมและคงอยู่ในเซลล์มะเร็งอย่างเลือกจำเพาะ เนื่องจากเมแทบอลิซึมของเซลล์เหล่านั้นทำงานสูงผิดปกติ
2. Acoustic Cavitation: จะมีการส่งคลื่นอัลตราซาวนด์ความเข้มต่ำไปยังบริเวณก้อนมะเร็งเป้าหมาย ทำให้เกิด ultrasound cavitation หรือการก่อตัว การขยายตัว และการยุบตัวอย่างรุนแรงของฟองจุลภาคภายในของเหลวระดับเซลล์
3. Selective Cell Necrosis: การยุบตัวของ microbubble เหล่านี้ก่อให้เกิดคลื่นกระแทกเชิงกายภาพเฉพาะที่ การไหลวนขนาดเล็ก และการปลดปล่อยแสงระดับจุลภาค เชื่อกันว่าสิ่งนี้กระตุ้น sonosensitizer ภายในเซลล์มะเร็งที่ถูก sensitized ทำให้เกิด singlet oxygen และ free radical ที่ทำลายเยื่อหุ้มเซลล์และนำไปสู่การตายของเซลล์ ขณะที่การดูดซึมสาร sensitizer แบบเลือกจำเพาะมีเป้าหมายเพื่อช่วยคงความปลอดภัยของเนื้อเยื่อรอบข้าง