个性化疫苗平台

Wilms肿瘤1（WT1）基因编码一种转录因子，在多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤中高度过表达，而在健康的非恶性组织中几乎检测不到。不同于仅利用短链9个氨基酸WT1肽片段的基础方案，先进的学术方案采用完整的全长人WT1蛋白。完整蛋白序列覆盖全部潜在抗原表位，使患者的主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类通路能够向CD8+细胞毒性T淋巴细胞以及CD4+辅助性T细胞呈递更广泛的靶点。

注射后，成熟的WT1预致敏树突状细胞会迁移至区域淋巴结。在那里，它们向初始T淋巴细胞呈递WT1表位，驱动抗原特异性细胞毒性T细胞发生克隆扩增。随后，这些T细胞在血液和淋巴系统中循环，与显示WT1抗原的细胞结合，并通过释放穿孔素和颗粒酶诱导其死亡。由于WT1在大多数健康成人组织中的表达极低，该反应的设计目标是尽量保留正常细胞，但仍可能发生一定程度的脱靶表达。

肿瘤具有高度异质性；它并非由单一、完全相同的细胞组成，而是由表达不同表面蛋白的多种突变细胞构成。如果疫苗仅针对单一抗原，肿瘤便可通过下调该特定标志物轻易逃避免疫系统识别——这一过程称为免疫逃逸。

多价疫苗通过呈递由4至8种高免疫原性的合成肿瘤肽组成的“鸡尾酒”来克服这一机制，这些肽（如WT1、MUC1、CEA和HER2）会根据患者特定的HLA类型和肿瘤谱进行定制。如果能够获得患者真实肿瘤的组织样本，研究人员还可加入个体化肿瘤裂解液，从而建立完全个体化、患者特异性的抗原谱。

先进实验室在疫苗制备过程中采用包含热休克蛋白70（HSP70）的优化方法。HSP70作为高效的分子伴侣，与肿瘤抗原结合，并通过CD91受体促进树突状细胞对其进行快速、高亲和力摄取。树突状细胞处理这些多样化蛋白后，会将其呈递于MHC I类和II类分子上。回输患者体内后，这些“控制塔”细胞会迁移至淋巴结，同时启动多种CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助性T细胞克隆。其设计目标是在全身范围内，对多种癌细胞亚群形成多点并进的T细胞应答。

虽然细胞疗法可为机体带来一波大规模活化的免疫细胞，但维持长期抗肿瘤活性对于预防复发至关重要。免疫辅助疗法通过使用完整的合成肿瘤相关蛋白——尤其是Wilms肿瘤1（WT1）和MUC1——而不是基础性的短肽片段，来实现这一目标。

该辅助制剂含有这些全长抗原，并与专门的免疫细胞生长因子结合。当其注射入皮肤后，制剂被设计为在注射部位停留较长时间，缓慢而持续地释放抗原。这种持续释放会形成强有力的信号，吸引局部单核细胞和未成熟树突状细胞直接迁移至该区域。

当这些免疫细胞摄取全长WT1与MUC1抗原后，会成熟并迁移至区域淋巴结。在那里，它们会持续向T淋巴细胞呈递这些肿瘤标志物，从而不断补充一批又一批活跃的细胞毒性T细胞。这一持续过程使免疫系统始终保持高度警觉，并主动巡查全身是否存在残余癌细胞。

当肿瘤被手术切除后，常规治疗往往侧重于监测复发。然而，微小且肉眼不可见的癌细胞常仍残留于血流或淋巴系统中，最终可能导致复发或转移。自体癌症疫苗正是为了清除这些隐匿残留而设计：

1. 肿瘤裂解物制备：将患者手术切除的肿瘤组织样本（至少2克）送入专业实验室处理。癌细胞会被灭活并裂解，以释放完整、未经修饰的肿瘤相关蛋白、抗原及特异性新抗原库。
2. 佐剂整合：将这一丰富的肿瘤裂解物与高效、临床级免疫佐剂相结合。这些佐剂可作为强烈警报信号，激活局部免疫细胞。
3. 广谱免疫启动：当疫苗重新注射回患者体内后，局部树突状细胞会摄取肿瘤蛋白，并将这一完整肿瘤标志物库呈递给T淋巴细胞。其设计目标是针对该肿瘤标志物库中的广泛标记，启动多样化的CD8+细胞毒性T细胞群，从而将免疫反应集中于表达这些标记的细胞，并尽量减少对正常组织的影响。